先天性肾病综合征

先天性肾病综合征(CNS)是由一组疾病构成,主要的临床特点是出生后(三个月内)即出现符合肾病综合征(大量蛋白尿、低蛋白血症、严重水肿和高脂血症)的临床表现。肾病综合征发生时间和严重程度,在不同的疾病间差异很大。

除了先天性肾病综合征芬兰型和非芬兰型(均为常染色体隐性遗传)以外,目前的研究表明家族性肾病综合征至少有三个致病基因,分别为NPHS1(其基因产物命名为Nephrin,位于19q13)、NPHS2(其基因产物命名为Podocin,位于1q25-31)及位于11q21-22区域目前尚未命名的基因。以往多根据肾病综合征发生的早晚及严重程度进行分型。随着不断发现引起先天性肾病综合征的致病基因,更多学者倾向于根据致病基因进行分型。

病因

根据病因先天性肾病综合征可分为原发性(遗传性)和继发性(非遗传性)。原发性常因基因突变所致,继发性多因宫内感染或母亲疾病等因素所致。

临床表现

1.先天性肾病综合征芬兰型

该疾病致病基因为NPHS1(19q13.1),编码nephrin是肾小球上皮细胞足突之间裂隙膜的重要组成部分。在芬兰,94%的NPHS1的基因突变为Fin-主要型(Fin-major)和Fin-次要型(Fin-minor)。这两种突变可使nephrin表达缺失,引起严重的临床症状。携带这两种突变的患儿接受肾移植后,20%会产生nephrin的抗体,再次出现大量蛋白尿。

属常染色体隐性遗传,芬兰人群中最常见,亚洲人少见。患儿在子宫内即出现症状,新生儿低体重,出生后不久即出现严重的肾病综合征,迅速发展为肾小球硬化,激素和免疫抑制剂无效,新生儿多于产后6个月内死于严重的并发症。

2.先天性肾病综合征-常染色体隐性遗传的激素抵抗型

目前公认的致病基因为NPHS2(1q25-32),编码podocin,与Nephrin共同构成裂隙膜。

多在3个月到5岁时出现肾病综合征,肾脏病理早期为微小病变样改变,随后可出现局灶节段性肾小球硬化。

3.Denys-Drash综合征(DDS)

先天性肾病综合征合并男性假两性畸形(XY)和Wilms’瘤,表型为女性的婴儿合并DDS的情况也有报道。该综合征与WT1(11p13)基因突变有关,患者几乎均为突变杂合子,WT1基因定位于编码一种转录因子,该转录因子在肾脏和性腺的发育中起关键作用。肾脏的症状多在出生后或几个月内发生,特征性的改变为系膜区硬化。

检查

1.羊水甲胎蛋白(AFP)水平增高

是CNS患儿的特征性改变,由于在宫内排蛋白尿,在妊娠16~22周时,羊水的AFP水平增高;先天性神经管发育不全,也可出现羊水AFP水平增高,但其胆碱酯酶水平常同时增高可资鉴别。

2.尿的改变

患儿常有蛋白尿,可表现为大量蛋白尿及镜下血尿。起初蛋白尿为高选择性,而后渐变成非选择性。

3.低蛋白血症

CNS患儿血白蛋白水平很低,通常少于10g/L。

4.肾功能不全

病初肾功能正常,但能迅速进展至肾衰竭,血尿素氮、肌酐升高以及血红细胞增多。

5.其他

应常规做B超、影像学检查等。继发性CNS同时有原发疾病的实验室检查特点,如先天性梅毒,VDRL试验阳性;弓形虫、肝炎病毒感染,其抗体滴度升高。

肾活检检查可见以下改变:

1.光镜

在疾病的早期阶段,肾小球可能正常,也可能呈现局灶节段性硬化,系膜细胞及系膜基质增生;肾小管呈现囊性扩张。

2.免疫荧光

早期正常;晚期在系膜区可有少量的IgM和C3沉积。可以是阴性,在系膜区或硬化的肾小球区域可能有IgM、C1q、C3沉积。

3.电镜

内皮细胞肿胀,上皮细胞足突融合,基膜皱缩等。基膜不规则增厚,正常的三层结构代之以一层杂乱无章、透明的、电子致密物,在基膜可见到大量的细丝状物质,足突融合,系膜基质膨胀。

诊断

诊断依据临床表现、病理改变及家族史。母体血及羊水中α-甲胎蛋白增高、阳性家族史有助于产前诊断。在诊断先天性肾病综合征时必须排除风疹病毒、巨细胞病毒、梅毒和弓形虫等宫内感染所致肾病。也须注意与早期起病的原发性肾病综合征鉴别。某些先天性综合征,如Drash综合征、甲一髌综合征和小头畸形等也可并有肾病综合征。非芬兰型少见,起病稍晚,病程表现为弥漫性肾小球系膜硬化,膜性肾病,局灶性肾小球硬化不等。

治疗

1.先天性肾病综合征芬兰型

临床症状典型易鉴别,也可通过基因诊断与其他的新生儿肾病综合征鉴别。给予充分的支持治疗,可延长生命,但是3~8岁之间进展为终末期肾衰竭。惟一有效的治疗方式是肾移植。

2.先天性肾病综合征-常染色体隐性遗传的激素抵抗型

多在3个月到5岁时出现肾病综合征,肾脏病理早期为微小病变样改变,随后可出现局灶节段性肾小球硬化。类固醇激素治疗无效,出现症状后,迅速进展到终末期肾衰竭,需肾脏替代肾治疗,移植后很少复发。对具有该型临床特点的患儿应进行podocin的突变筛查,可避免过度治疗。

3.Denys-Drash综合征(DDS)

肾移植是惟一有效的治疗手段。